MTHFR: un enzima cruciale nel metabolismo dell’Omocisteina

L’omocisteina è un amminoacido prodotto a partire dal metabolismo della metionina, un amminoacido cruciale per la sintesi proteica e il cui metabolismo dipende da cofattori come le vitamine B12, B6 e acido folico naturalmente assunti con la dieta (Moll, Varga, 2015).
L’enzima metilentetraidrofolato reduttasi (MTHFR) svolge un ruolo essenziale nella conversione dell’omocisteina in metionina e quindi nella regolazione dei livelli di omocisteina nel sangue. Un corretto funzionamento dell’enzima MTHFR, infatti, è fondamentale per mantenere dei corretti livelli di omocisteina, che se accumulata, porta all’aumento del rischio di malattie cardiovascolari. (Ganguly, et al., 2015).
Normalmente, i livelli di omocisteina nel sangue sono bassi (circa <15 µmol/L), ma è noto che nel  5%-7% della popolazione generale si presenta un livello di omocisteina leggermente più elevato (circa 13-30µmol/L) . Più rara è invece la condizione di omocistinuria, caratterizzata da livelli ematici di omocisteina >100 µmol/L.
A contribuire all’innalzamento dei livelli di omocisteina nel sangue concorrono diversi fattori, quali mancata assunzione con la dieta di acido folico, vitamina B6 e B12, mutazioni nel gene MTHFR, patologie come ipotiroidismo, disfunzione renale, patologie croniche, come diabete e ipertensione, e farmaci (Moll, Varga, 2015).

Le mutazioni nel gene MTHFR

Mutazioni ereditarie nel gene che produce l’enzima MTHFR comportano una disregolazione dell’attività enzimatica e di conseguenza livelli fisiologici omocisteina troppo elevati, spesso associati ad un maggior rischio di sviluppare eventi cardiovascolari (Ganguly, et al., 2015).
Le mutazioni più comuni del gene MTHFR sono le mutazioni puntiformi C677T e A1298C, mutazioni loss-of-function che determinano una riduzione dell’efficienza dell’enzima e, di conseguenza, causano un accumulo di omocisteina (Boˇskovi ́c et al., 2023).
La prima, C677T, è estremamente comune in alcune popolazioni etniche e geografiche. Negli Stati Uniti, ad esempio, dal 20% al 40% degli individui bianchi e ispanici sono eterozigoti per la MTHFR C677T. La seconda, A1298C, invece è presente in percentuale minore: 7%-12% delle popolazioni nordamericane, europee e australiane (Moll, Varga, 2015).

Ma quali sono le conseguenze della presenza di una mutazione MTHFR?

Come sopra citato, queste mutazioni sono associate ad un aumento di livelli di omocisteina nel sangue e di conseguenza ad un maggior rischio di sviluppare malattie cardiovascolari, come la TVP e PE, ma anche complicazioni in gravidanza, come ad esempio la Sindrome di down e difetti nello sviluppo del tubo neurale. (Moll, Varga, 2015).
Inoltre, mutazioni del gene MTHFR possono influenzare la risposta ai farmaci chemioterapici.
Infatti, poiché l’enzima MTHFR è coinvolto nel metabolismo del folato, una sua ridotta funzionalità può aumentare la citotossicità di farmaci come le fluorpirimidine (es. il 5-fluorouracile) comunemente utilizzate per il trattamento del tumore del colon-retto, della mammella e dell’area testa-collo. La ridotta attività dell’enzima, infatti, aumenta la formazione e l’accumulo intracellulare di 5,10-MTHF, un intermedio del metabolismo del 5-fluorouracile, tossico per le cellule (Perrone, 2013).  

La diagnosi e prevenzione di eventi trombotici

La diagnosi di mutazione nel gene MTHFR oggi avviene attraverso test genetici a partire da goccia di sangue o saliva. Il kit Eurospital Eu-Gen MTHFR Dual-Type è in grado di rilevare entrambe le mutazioni C677T e A1298C in un unico tubo di reazione, offrendo un valido aiuto nell’identificazione si soggetti portatori di queste mutazioni.

Soggetti con mutazioni nel gene MTHFR, non vengono sottoposti ad una terapia specifica. Tuttavia, per compensare la ridotta attività di MTHFR e prevenire le conseguenze, è consigliata una dieta ricca di acido folico e vitamine B12 e B6, che supportano il ciclo del folato e aiutano a mantenere bassi i livelli di omocisteina nel sangue (Boˇskovi ́c et al., 2023).

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Referenze:
1 Ganguly, P., Alam, S.F. Role of homocysteine in the development of cardiovascular disease. Nutr J 14, 6 (2015). https://doi.org/10.1186/1475-2891-14-6
2 Circulation Volume 132, Issue 1Jul 2015, “Homocysteine and MTHFR Mutations” Stephan Moll and Elizabeth A. Varga (doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013311)
3 Bošković A, Ćuk A, Mandrapa V, Dugandžić Šimić A, Cvetković I, Orlović Vlaho M, Krešić T, Tomić T, Tomić V. Association of MTHFR polymorphism, folic acid and vitamin B12 with serum homocysteine levels in pregnant women. Biomol Biomed. 2024 Jan 3;24(1):138-143. doi: 10.17305/bb.2023.9260. PMID: 37622180; PMCID: PMC10787622.
4 Tesi Perrone Gabriele, 2013 “Identificazione di MTHFR 1298>C come marcatore predittivo di sopravvivenza in due coorti di pazienti con carcinoma colon-rettale (stadio II e III) trattati con terapia adiuvante a base di fluorpirimidine con o senza oxaliplatino”.

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